这项失败的渐冻症临床试验登上Cell：药物在大脑中广泛分布，但未产生治疗效果

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 肌萎缩侧索硬化症 （ALS） ，也叫做 渐冻症 ，是一种进行性神经退行性疾病，其特征是运动皮层和脊髓中的运动神经元丧失。ALS 和 额颞叶痴呆 （FTD） 最 常见的遗传病因是 C9orf72 基因第一个内含子中 GGGGCC （G 4 C 2 ） 重复序列的扩增。这一扩增促进神经退行性病变的机制尚不清楚，但有研究证据表 明，扩增重复序列的转录和翻译导致了毒性功能增益。正义链 G4C2 或反义链 C4G2 重复 RNA 可以捕获 RNA 结合蛋白，从而破坏其功能。含重复序列的 mRNA 的翻译会产生二肽重复蛋白 （DPR） ，这些蛋白已被证明可通过多种机制发挥毒性作用。 反义寡核苷酸 （ASO） 药物在杜氏肌营养不良 （DMD） 等疾病中获得了成功，受此激励，ASO 已成为 C9orf72 相关肌萎缩侧索硬化症 （c9ALS） 的主要治 疗策略。 BIIB078 是 Biogen 和 Ionis 公司合作开发的一款用于治疗 c9ALS 的 ASO 药物，旨在靶向 C9orf72 基因第一个内含子中的 18 个碱基对序列，并通过 RNase- H 切割降解含 G4C2 重 ...