撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 开发靶向治疗性蛋白质的大环结合剂 （例如 大环肽 ） ，通常依赖于大规模筛选方法，这种方法资源消耗大，且对结合模式的控制很少。尽管 蛋白质设计 领域 已取得重大进展，但目前仍缺乏从头设计结合蛋白质的大环化合物的可靠方法。 2025 年 6 月 20 日，诺贝尔奖得主、蛋白质设计先驱、华盛顿大学 David Baker 教授团队在 Nature 子刊 Nature Chemical Biology 上发表了题为 ： Accurate de novo design of high-affinity protein-binding macrocycles using deep learning 的研究论文。 该研究开发了一种 从头设计大环肽的新框架 —— RFpeptides ，实现了精确的从头设计与目标蛋蛋白质具有高亲和力的大环肽。 传统上，肽类药物的研发依赖于天然产物的发现，或者利用展示技术对数以万亿计的随机肽进行高通量筛选以寻找与靶点结合的肽。然而，天然产物的发现面临 诸多挑战，尤其是合成困难、稳定性差以及已发现的活性物质对突变的耐受性低等问题。尽管高通量筛选方法十分强 ...

论文有两位共同一作。郑凯文为清华大学计算机系三年级博士生，何冠德为德州大学奥斯汀分校（UT Austin）一年级博士生。 扩散模型（Diffusion Models）近年来在生成任务上取得了突破性的进展，不仅在图像生成、视频合成、语音合成等领域都实现了卓越表现，推动了文本到图像、 视频生成的技术革新。然而，标准扩散模型的设计通常只适用于从随机噪声生成数据的任务，对于图像翻译或图像修复这类明确给定输入和输出之间映射关系的 任务并不适合。 为了解决这一问题，一种名为 去噪扩散桥模型 （Denoising Diffusion Bridge Models, DDBMs）的变种应运而生。DDBM 能够建模两个给定分布之间的桥接过程， 从而很好地应用于图像翻译、图像修复等任务。然而，这类模型在数学形式上依赖 复杂的常微分方程 / 随机微分方程 ，在生成高分辨率图像时通常需要 数百步的 迭代 ， 计算效率低下 ，严重限制了其在实际中的广泛应用。 相比于标准扩散模型，扩散桥模型的推理过程 额外涉及初始条件相关的线性组合和起始点的奇异性 ，无法直接应用标准扩散模型的推理算法。为此，清华大学朱 军团队提出了一种名为 扩散桥隐式模 ...